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華人頻道采訪“CTC領域學術研究第一人”李勝院長

發布時間:2018-12-19 15:13 | 來源: 未知
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  癌癥是世界范圍內嚴重威脅人類健康的疾病。腫瘤的轉移是導致癌癥病人死亡的主要原因,從原發灶或者轉移灶的腫瘤脫落進入血液循環系統的癌細胞被稱為循環腫瘤細胞,不少權威人士判斷這里隱藏著挽救生命的神秘代碼。作為國內最早參與國產循環腫瘤檢測設備設計和臨床驗證工作的專家之一,李勝教授和他的團隊自主研發了首款國產CTC診斷設備和診斷試劑,建立了CTCs檢測臨床研究和應用平臺,形成了“專利池”進行保護,是目前國內唯一獲得CFDA醫療器械注冊認證的循環腫瘤細胞檢測診斷設備。909記者郭慧對話目前科技部唯一循環腫瘤細胞檢測重大研發項目帶頭人,2017年山東省科技進步一等獎獲得者李勝,《一輩子做明白一件事兒》正在播出。
  50歲的李勝教授有很多身份,山東省醫學科學院科技開發處處長、山東省藥物研究院院長,山東省智庫高端人才崗位專家、山東省科學技術協會常委等等,他的工作經歷也很豐富,在省腫瘤醫院做了10年肝膽外科大夫,在山東省醫學科學院搞做了10年科研及科研管理,現在他主要負責科研成果轉化工作。對循環腫瘤細胞的研究與攻克是他的業余愛好,卻被他認為是今生要做明白的一件事兒, 他認為這對人類攻克癌癥有重大意義。

【嚴格意義來說大多數腫瘤治療失敗在腫瘤的轉移上,一旦發生轉移,不論腫瘤多大就是晚期了,也就是四期,一般說來外周血當中,大概十的六次方到十的七次方才有一個循環腫瘤細胞,而這些細胞大概99%以上的死亡了,只有一小部分活下來,這些活下來就可能會形成轉移灶!
與一般的腫瘤標記物相比較,循環腫瘤細胞是實實在在的細胞存在,檢測循環腫瘤細胞對于癌癥患者的預后判斷以及早期篩查都有明顯的優勢,同時,對目前腫瘤的靶向治療也有重要的指導作用。
【記者:但事實上現在不少這種體檢中心,它有這樣的一些項目:它就給你抽血然后說給你要做十幾項化驗……
李勝:它們所做東西,大多數都屬于腫瘤標志物的范疇,國家衛計委藥監局對此有明確的規定,一般說來屬于臨床診斷的三類證據。這個現象就是目前醫療市場混亂情況--擴大了適應癥,甚至不該做這些檢查!
循環腫瘤細胞不是新概念。1869年,一位著名的澳大利亞大夫,托馬斯阿時沃斯就確認了循環腫瘤細胞的存在,100多年里人類對它展開了四次檢測技術的研發熱潮,焦點也很明確:如何查出癌細胞以及如何應用于臨床。
【你可以想象他的難度有多大,10的6次方到10的7次方能找一個,相當于在眾多人群當中找出一個壞人了。
記者:而且還不穩定,
李勝:對。它還經常易變化,專業術語叫異質性。所以說檢測難度是很高的。在研發歷史上來說應該有四個浪潮,根據文獻專利檢索--目前報道循環腫瘤細胞檢測的方法50多種。對醫務人員來說這意味著:方法越多就效果就越差!
在全球研究范圍內,美國強生公司開發的一套計數分析循環腫瘤細胞檢測系統是全球第一個,也是目前唯一一個通過FDA和CFDA也就是美國和中國食品和藥物監督管理局批準用于惡性腫瘤疾病的商業化產品。但由于無法解決靈敏性和特異性之間的悖論,最終于2016年宣布放棄這一項目。李勝教授和他的研究團隊獨辟蹊徑,在綜合前人研究的基礎上提出了:物理學方法捕獲、形態學方法鑒別、免疫學方法鑒定的研究思路并經過了實踐檢驗,而這一思路的獲得,是他20年觀察思考與客觀條件機緣巧合的結果:
【對這個問題的認識最早是我剛工作的時候,讀的第一本腫瘤專業書是是中國醫科院腫瘤醫院孫燕院士寫的,是腫瘤內科方面的大專家。書中提到:腫瘤原發灶直徑一公分大小的時候,在外周血中就能夠發現癌細胞。對此我很驚訝,這個難度太大了。第二次關注是我讀碩士和師弟一起做課題的時候,那是我第一次接觸腫瘤標記物,我意識到:腫瘤診斷存在一個問題,沒有特性的標記物,它的特異性和敏感度是個悖論,所以說循環腫瘤細胞研發工作沒敢開始。第三個節點是我當時的一個下級大夫改變了我對這件事情的認識,他是在復旦大學讀的博士,上海中山醫院有團隊一直在做這個研究,他們有很好的動物模型,引進了美國人做這種方法,叫ISET法,因為種種原因沒做成,這是個伏筆。第四個節點就是在臨床實踐中的認識,我是搞肝膽外科,有句話叫外科大夫沒有做不下來的手術、沒有切除不了的腫瘤,但是救不了命。有一個很年輕患者,病灶很小,但是轉移了,很快就不行了。我想能不能提前發現轉移就可以避免不必要的創傷。這時候第五個節點出現了,就是我現在這個合作伙伴,當時它提了個觀點,提議不考慮腫瘤診斷的問題,這樣假陽性就不用考慮了,要是按照現在的話說就是把我忽悠了,結果實驗失敗了,在實驗室里是可以的,但拿到臨床上就失敗了——差10的3次方,當時我的感覺是以前文獻中的數據不真實,也提醒我們必須有工匠精神,踏踏實實的開展工作。在這時涉及我的一個研究生畢業,沒結果畢業不了,這時我就在前面提到ISET方法的基礎上開始創新,提出了前面的解決方案。就找了個胃癌晚期四期的病人,理論上是不能手術的,必須打化療降級,打了兩個周期的化療,腫瘤標志物正常了,腹水也消失了,效果非常好,當時準備手術了,我們給他做了次檢測,那是我做的第一個病例,但是發現成團的腫瘤細胞,那個病人就放棄手術治療了,后來證明這是對的,很快就化療藥耐藥失效了。當時那個學生拿細胞照片給我看說老師你看這是什么,我說你畢業了!
 
【導語:癌癥是世界范圍內嚴重威脅人類健康的疾病。腫瘤的轉移是導致癌癥病人死亡的主要原因。在腫瘤轉移過程中,從原發腫瘤脫落,進入血液循環系統的癌細胞被稱為循環腫瘤細胞,目前大多數研究人員判斷這里隱藏著挽救生命的神秘代碼,作為國內最早參與國產循環腫瘤檢測設備設計和臨床驗證工作的專家之一,他自主研發了國產首款CTC診斷設備和診斷試劑,建立了CTCs檢測臨床研究和應用平臺,形成了“專利池”進行保護,是目前國內唯一獲得CFDA醫療器械注冊認證的循環腫瘤細胞檢測診斷設備,目前科技部唯一的循環腫瘤細胞檢測的重大研發項目主持人,2017年山東省科技進步一等獎獲得者李勝,訪談正在進行!

在科研上,能拍到一張照片,驗證你的理念,就可以拿到學位,但是真正的將理念產品化,應用于臨床,產生實際診療效果,還有漫長的路要走,現在,李勝教授和他的研究團隊已經擁有了該領域的不少核心技術:
【記者:你去年得山東省科技進步一等獎是因為什么,這個成果本身是研究還是轉化?
李勝:這是因為我們擁有核心技術,我們的核心技術解決了兩大方面的問題,剛才我提到了循環腫瘤細胞檢測不是有兩個步驟嗎,第一個是富集,富集的評價指標是假陰性;第二個是鑒定,就是假陽性的問題。在富集上我們做了自主研發的濾膜,進口的濾膜是法國生產的,那個膜厚:25微米,我們的是5微米,別看這一點差別,在顯微鏡下,影響到觀察;第二個是強度上,進口的濾膜強度不夠,有一點凹,細胞就漏掉了,不圓了嘛,我們濾膜的強度是最高的,這是我們的核心技術之一。
記者:所謂最高是跟誰比?
李勝:跟目前市場上所有的。
記者:跟國內市場還是國際市場?
李勝:世界上就只有法國生產的那種膜。我們自主研發的濾膜是無色的,透明的,不像發法國那個是淡黃色的;這個膜的面積是0.95平方厘米,在這個面積上我們有20萬個孔,法國濾膜只有5萬個孔,這樣的話效率就更高了;而且我們的膜耐有機試劑,這些都是我們的核心技術。第二個就是我剛才提到的那個解決方案:物理學方法識別、形態學方法鑒定、免疫學方法驗證,根據臨床的要求,我們又對試劑進行了研發,獲得了專利和醫療器械注冊證。再一個核心技術就是鑒定,我們怎樣判斷它是腫瘤細胞。我們采用傳統病理學的方法,在形態學基礎上結合免疫學方法,獲得了成功:在一個細胞上能染三個靶點,解決假陽性的問題,我們的最大成績就是在這里。
記者:所謂的你們就是你這個團隊?
李勝:對,這個團隊,這里面就涉及到很多人了,得上百人了。有些與醫療器械有關,有些名字不方便透露,只能是說碰到技術難題,我就去找國內最好的專家,比如說形態學鑒定,我們請的是卞修武院士中科院院士,請他引領細胞形態這件事情,這樣才能得到大家認可,因為臨床是很嚴肅的事情:
記者:現在你對這件事情上癮了嗎?
李勝:說是理想主義可能更準確,怎么說呢,像我們這一批人,受的教育是能做點事情,就不錯了。還有陳孝平院士,我的研究結果是陳孝平院士牽頭鑒定的,他還勸我:一個人能把一件事情做明白,不容易,他覺得你這件事兒似乎做明白了,一定要堅持做下去!
對于臨床和病理檢測來說,循環腫瘤細胞檢測是一個新鮮事兒,李勝團隊目前已經積攢了一萬多病例數據,但是還遠遠不夠,他希望這項檢測技術能進入癌癥患者治療的臨床指南。但是到現在為止,只有美國一部分期指南上提到循環腫瘤細胞檢測屬于乳腺癌診療中的二級證據,對于李勝教授的團隊來說,要想發揮循環腫瘤細胞檢測的價值,必須要獲得臨床醫生和病理科醫生的雙重認可。
【但是現在進入所有臨床指南的要求,國內和國外是一樣的:你必須做前瞻性隨機多中心的研究。我的判斷還需要兩年的時間吧。應我現在重點推動山東和廣西地區的。在廣西我們有意想不到有結果,廣西鼻咽癌的發病率比較高,鼻咽癌有一個標記物,檢測效果非常好,在鼻咽癌診斷轉移方面上有可能獲得突破。在山東這一塊呢,科技部、科技廳都給我們支持,七八家省市三甲醫院正在做臨床研究,包括北大人民醫院、上海第一人民醫院、同濟醫院等等,這樣讓臨床醫生盡快認可這件事情,爭取能進入指南。
記者:從病例上來說,通過診斷能確定的比例啊,數據啊,有嗎?
李勝:我們目前的數據總體上來說,50%癌癥患者能檢測到。從臨床意義上來說,有很多我們意想不到的,這需要具體分析了,比如說手術中的應用對外科醫生來說就是個挑戰,手術的擠壓會促進腫瘤的轉移,手術前沒發現轉移和CTC,手術后發現了,這對醫生來說是一個大的挑戰,我相信外科醫生一定能解決這個問題。目前我們的研究還沒有揭盲,因為是前瞻性隨機雙盲法,我們只能看到一個個病例,一旦揭盲臨床意義就清晰了。其他方面就是我們核心技術指導的第二代產品已經獲得突破了,就是腫瘤靶向檢測,能檢測到腫瘤細胞上的靶向藥的靶點,這樣可以分析CTC和原發灶、轉移灶的差異,這在腫瘤治療是是一個新的領域:原發灶轉移灶是陰性的,他有沒有使用靶向藥的指征,這個問題是我們取得技術上的突破,我們準備做成診斷試劑,這個依托我們的第一代技術平臺正在轉化成產品,技術上已經很成熟了。
人類的任何一種進步和引領總伴隨著自己的懵懂探索,也伴隨著來自外界的鼓勵,更少不了質疑和否定,現在,國際國內的循環腫瘤細胞領域會議,已經點名邀請李勝教授去做專題報告,但是,研究領域的探討也仍然在進行。
【李勝:爭議總是有的,在一些辯論會上有些人吐沫都快噴我臉上了。
記者:他們關注的是什么呢?
李勝:就是假陰性假陽性的問題,有些情況呢是他們知識老化的問題,有些是我們現在還做不到的、不夠細致的問題,所以說我非常尊重給我提出意見的人,所以人家給我提出問題我就改,提出來我就改,這樣在CTC檢測技術研發領域上我總是比別人要靠前!
與李勝教授合作研發檢測診療設備的是武漢的一家醫療器械生產企業,李勝教授認為,濟南甚至山東在醫療器械生產領域處于相對劣勢,在歷經多年的科技成果轉化工作中,他提出醫療器械產業應該包括研發,中試放大,注冊,生產以及與其他產品對比臨床試驗研究(認可度評價)在內的全產業鏈概念,關于如何真正提高我們在醫療器械生產領域的核心競爭力,他也有自己的認識:
【所以說我覺得真的應該靜下來,做些長線產品,中國的工業裝備制造平臺已經很好了,認識也提高了,只要沉得住氣,十年磨一劍,踏踏實實的一步步來做,一定會成功的。這個跟政府也有關系,咱們一出政策就是高大上,一出政策就是院士啊,千人啊,確實應該發揮自己的優勢,這些道理很多人是明白的,但是摸索成長的周期偏長,照著十年的目標解決最核心起步的關鍵技術,咱們真可能做出世界頂級的產品來!
 

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